结直肠癌（CRC）在我国有着高发病率、高死亡率的流行病学特点，危害性大。在晚期CRC患者中，约95%为微卫星稳定/错配修复正常（MSS/pMMR）型，其一、二线治疗主要为化疗±靶向治疗，三线治疗主要为瑞戈非尼、呋喹替尼等方案[1]。目前，MSS/pMMR型晚期CRC的三线治疗整体疗效不理想，本期分享1例晚期右半MSS型结肠癌伴肺转移病例，患者接受一、二线治疗后病情进展，随后三线治疗中采用替雷利珠单抗联合瑞戈非尼方案治疗，目前病情稳定（SD），为患者带来了生存获益。（病例点评专家：高翔主任医师；病例分享专家：程小伟教授） 高翔 主任医师 江南大学附属医院 肿瘤内科 主任医师 医学博士 硕士研究生导师 江苏省医师协会肝癌专业委员会委员 江苏省医学会肿瘤化疗及生物治疗分会肝胆胰学组委员 江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员 江苏省肿瘤防治联盟肝胆胰专业委员会委员 程小伟 教授 江南大学附属医院肿瘤内科 主治医师 医学硕士（肿瘤学） 江南大学附属医院肿瘤内科主治医师 主要研究方向是恶性肿瘤免疫基础与临床发表数篇SCI及国内权威期刊论文 一般资料：患者男性，66岁。 主诉：右半结肠癌根治术后10月，肺转移1月。 现病史：患者入院10月前出现反复发热、伴咳嗽，当地医院予抗感染对症治疗，效果不佳，后至我院就诊。完善检查期间，PET-CT考虑结肠肝曲恶性病变伴周围淋巴结转移；双肺多发结节伴斑片影，部分转移待排。后至外院就诊，结合肠镜所见及病理，考虑右半结肠腺癌。入院10月前外院全麻下行右半结肠癌根治术，术顺，术后病理分期：PT4aN2M0。基因检测：MSS型。KRAS12外显子突变。NRAS、BRAF野生型。术后予一线化疗方案“伊立替康+卡培他滨”6周期，过程顺利，入院前6月结束治疗。入院前1月复查胸部CT提示：双肺多发转移灶。较前病灶明显增大增多。外院再行“伊立替康+卡培他滨”1周期后来我院治疗。 既往史：既往有“房颤”病史。 个人史及家族史：无特殊。 体格检查：腹部可见陈旧术痕。 辅助检查： 2019-6 PET-CT：结肠肝曲肠壁增厚，FDG代谢增高，其旁数枚淋巴结不伴FDG代谢增高，考虑结肠肝曲恶性病变伴周围淋巴结转移；双肺多发结节伴斑片影，部分转移待排。 2019-6 肠镜：结肠肝曲占位，考虑肿瘤。 2019-6肠镜病理：腺癌。 2019-6-26术后病理分期：PT4aN2M0。 2019-6-26术后基因检测：MSS型。KRAS12外显子突变。NRAS、BRAF野生型。 2020-4 腹部CT提示：双肺多发转移灶。较前病灶明显增大增多。 诊断：结肠癌肺转移，IV期（ MSS型，KRAS12外显子突变，NRAS、BRAF野生型）。 第一阶段治疗：二线方案化疗 2020-6 至2020-12，根据2020 CSCO结直肠癌诊疗指南，行二线方案：贝伐珠单抗+FOLFOX8周期。其中4周期化疗后于2020-09复查CT提示：SD。2021年初因患者自诉无法耐受，故停止所有治疗。2021-03患者于当地医院复查CT：肺部病灶疾病进展（PD）。再次行二代测序（NGS）检测：MSS型，KRAS突变。NRAS、BRAF、Her-2、MET、NTRK等均未见突变。 第二阶段治疗：免疫联合靶向治疗 考虑可及性以及患者家庭负担、身体情况，科室开展研究者自发的替雷利珠单抗200mg+瑞戈非尼80mg D1-21/4W的三线或三线以上MSS型结直肠癌的临床研究。2021-3至2022-3，予患者替雷利珠单抗200mg+瑞戈非尼共14周期。2022-04-03至无锡市锡山区中医医院复查CT：两肺多发转移，肝多发低密度灶。评估:PD。 第三阶段治疗：靶向联合化疗 2022-04-06起 ：行贝伐珠单抗+ 曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）治疗3周期。 辅助检查：肿瘤标志物： 影像学： 本例患者为老年男性，诊断为右半结肠癌伴肺转移，基因检测：MSS型。KRAS12外显子突变，NRAS、BRAF野生型。由于患者无明显化疗禁忌症，一线治疗给予伊立替康+卡培他滨6周期，无进展生存期（PFS）：5个月。后复查CT发现肺转移进展，疗效评价为PD。二线治疗改用贝伐珠单抗+FOLFOX 8周期，4周期后复查CT疗效评价为SD。继续该方案后患者难以耐受，故停用，PFS：9个月。复查CT见肺部病灶PD。再次行NGS检测：MSS型，KRAS突变。NRAS、BRAF、Her-2、MET、NTRK等均未见突变。2021-03起三线治疗改用替雷利珠单抗200mg D0+瑞戈非尼，2022-04复查CT：PD，PFS：13个月。 2022年初，国家癌症中心发布的最新版全国癌症统计数据结果显示[2]，2016年中国CRC的新发病例人数达到40.8万，死亡病例人数达到19.6万，分别居恶性肿瘤发病率的第2位和死亡率的第4位。且绝大多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术治疗的机会。 免疫单药治疗已成为微卫星高度不稳定型（MSI-H）/错配修复基因缺陷型（dMMR）晚期CRC的标准治疗，日前，替雷利珠单抗也已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于经治局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤成人患者的治疗，为我国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来了可及的治疗策略。但MSS/pMMR型属于“冷肿瘤”，即“免疫沙漠型”或“免疫排除型”，这类患者的免疫微环境特点为肿瘤不产生免疫刺激性新抗原， T细胞被肿瘤排除在外，无法发挥杀灭肿瘤的作用[3]，因此，免疫单药治疗疗效欠佳。临床上，MSS型CRC患者的治疗方案需根据RAS（RAS突变约占50%）和BRAF（BRAF突变约占10%）状态、原发部位、体能状况等因素确定。其一、二线治疗主要为化疗±靶向治疗，化疗药物如氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康；靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗。三线治疗主要包括瑞戈非尼/呋喹替尼/TAS-102等，但目前客观缓解率（ORR）仅1%~5%，PFS约2~4个月，临床困境亟待破局。 2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，REGONIVO研究提示，PD-1免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗对包括MSS型CRC在内的消化道肿瘤具有较好的疗效，为MSS型CRC的治疗带来了新希望[4]。从作用机制分析，瑞戈非尼是抗肿瘤血管生成的靶向药物，可阻断数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶，能够改善肿瘤免疫微环境。而替雷利珠单抗作为原研代表性PD-1单抗，其作用机制独特、抗肿瘤活性明确，近年来在多个瘤种的治疗中均取得了出色的成绩。两者联合可产生协同效应，从而发挥“1+1＞2”的作用。基于此，本科室开展了研究者自发的探索替雷利珠单抗200mg+瑞戈非尼80mg D1-21/4W三线或三线以上治疗MSS型结直肠癌的临床研究。 结合本病例，在患者一、二线治疗效果均不佳，且无法耐受药物副作用的不利情况下，入组临床研究，替雷利珠单抗联合瑞戈非尼有效延缓了病情进展，为患者拼得了一线生机。这表明在晚期CRC治疗进入瓶颈期的今天，免疫联合靶向治疗在MSS型CRC患者治疗中的地位有进一步探索的价值。期待更多的临床研究证据支持，以寻求更进一步的突破！ 参考文献： [1]《2022 CSCO 结直肠癌诊疗指南》. [2]Cancer incidence and mortality in China,2016. JNCC,2022;2(1): 1-9. [3] Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;16(6):361-375. [4] [J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_4).病例基本资料
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